不久前，一家制药公司拟申请原适用人群（12岁以上~成人）解热镇痛中成药口服溶液 )，按照"服用每公斤体重标准"扩展到婴幼儿(6个月~2岁)。这种看似简单的对象变化，但可能存在较大的安全隐患。
在本期中，我们邀请了从事口服液制剂生产的专家来解释改变药物适用年龄范围可能存在的安全。我希望通过对处方中辅助材料的这个例子和分析，药品研发人员能够关注辅助材料的安全性。
做客专家
由于口服液体制剂（包括溶液、糖浆、混合悬浮剂、干混合悬浮剂等）具有服用方便、效果快、味道好的特点，常用于儿科药物制剂的处方设计。考虑到不同生长发育期各器官的生理功能状态不同，儿童药物的剂型设计除了注重疗效外，还必须首先考虑安全性。除药物有效成分外，药用辅料也是直接影响药物安全的重要因素之一。
据了解，上述申请药品除含有三种主要治疗成分和大量蔗糖外，还含有抑菌剂苯甲酸钠、悬浮剂和稳定剂黄原胶，以及多种合成矫正剂和着色剂。分析这个处方，三种主要治疗成分都是OTC复方制剂的活性成分可用于儿童制剂，只要按不同年龄和体重给药，就应保证其安全性和疗效。因此，本产品的安全隐患主要来自处方中苯甲酸钠、黄原胶等辅料的选择和用量。
苯甲酸钠是处方中常用的抑菌剂，用作食品添加剂。FDA苯甲酸钠可用于口服溶液、混悬剂、糖浆剂、片剂、外用和阴道制剂。苯甲酸钠在肝脏中代谢为马尿酸，由尿液排出。慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸钠的制剂时应特别小心。此外，苯甲酸钠对胃肠道也有一定的刺激作用。据报道，苯甲酸及其钠盐会引起异常反应。苯甲酸钠允许日最大摄入量为5毫克/公斤，人口服苯甲酸最小致死剂量为50 体重0毫克/公斤。没有证据表明苯甲酸及其钠盐不能用于儿科制剂。《美国临床医生手册》(PDR)根据国外上市的类似产品说明书，该配件也可用于儿童，但儿童产品处方中没有苯甲酸钠确切剂量的依据。所以6个月~2 年龄较大的婴儿，特别是1岁以下的婴儿，身体器官，特别是肝脏和消化道仍在发育过程中，最初用于成人的处方没有任何调整，只有通过简单"根据体重调整剂量"将适用人群扩大到6个月~2岁的婴儿，处方中的苯甲酸钠会损害尚未完全发育的肝脏吗？这应该引起药品研发人员和申请人的高度重视和关注。
黄原胶是一种高分子多糖，分子量约为2×106。从化学结构上看，黄原胶的每个重复单元含有5个糖残基( 包括两种葡萄糖、两种甘露糖和一种葡萄糖醛酸)。聚合物骨架由架β-D-葡萄糖的重复单元由1、4糖苷键组成，因此其结构与纤维素基本相同。广泛应用于口服和局部制剂、化妆品和食品中。世界卫生组织(WHO)体重10毫克/公斤。因此，考虑到婴幼儿的发育，在口服制剂的设计中，应结合我国婴幼儿的平均体重，在保证制剂物理稳定性的同时，酌情使用辅料。此外，考虑到儿童或婴儿用药的安全性，处方中添加的合成香精、矫味剂和着色剂也应尽量少用这些辅料。
除了考虑制剂的物理、化学和生物稳定性外，了解辅助材料的基本安全试验数据和文献非常重要。在剂型设计和处方筛选过程中，应结合药物的具体用途、治疗周期、适应证和适用人群对辅助材料进行综合筛选。总之，在儿童口服液体制剂的处方设计中，不仅要注意其有效成分的合理配方，还要注意处方设计和筛选过程中主要辅料的选择和用量，以保证儿童用药的安全。
